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Le Dr André Caron, immuno-allergologue, chargé d'enseignement clinique à l'Université de Montréal, est chef du service d'allergie-immunologie, pavillon Notre-Dame de Montréal du CHUM à Montréal. Il exerce également à la Cité de la Santé de Laval où il est chef du service d'immunologie-rhumatologie, et à la Polyclinique Médicale Concorde, à Laval.

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Le pharmacothérapie dans l'asthme [1,2] joue un rôle de pompier: elle permet d'éteindre l'inflammation bronchique avec les antiinflammatoires et de maîtriser le bronchospasme via les bronchodilatateurs.

Plutôt que d'éteindre un feu, il est toujours préférable de ne pas l'allumer, et c'est pourquoi la base du traitement de l'asthme allergique reste le contrôle environnemental: celui-ci empêche la flamme de l'inflammation bronchique de prendre naissance, ou bien il permet à l'inflammation bronchique de s'éteindre d'elle-même lorsqu'elle est déjà présente. La pharmacothérapie vient en second. Enfin, l'immunothérapie occupe la troisième place: elle a ses indications précises et permet de rendre l'individu moins facilement "inflammable" par l'antigène.

Approche clinique par étape

Il est très important d'évaluer l'état clinique du patient pour mieux intervenir. Cette évaluation se fait en s'informant sur la symptomatologie, en objectivant les symptômes, et en mesurant la capacité d'expiration du patient par spirométrie, ou encore simplement en mesurant le débit de pointe. Il est tout aussi important d'apprendre au patient à faire lui-même cette évaluation et, dans certains cas, à mesurer son débit de pointe avec un petit appareil portatif, peu cher et facile à utiliser.

Bien maîtriser l'asthme signifie avoir le moins de symptômes possibles, peu de dérangements au cours des activités, une faible utilisation des beta2-stimulants à courte action, et le minimum d'effet secondaire dû à la médication.

Le traitement de la rhinite est important dans l'asthme: il permet de mieux respirer par le nez, celui-ci servant de filtre aux particules de l'air inspiré. En effet, le traitement de la rhinite au moyen de corticoides topiques permet de diminuer les symptomes asthmatiques ainsi que l'hyperréactivité bronchique non spécifique [3].

Le traitement de l'asthme varie selon la gravité: il n'est que sporadique dans les formes légères, pour devenir continuel et nécessiter plusieurs médicaments à mesure que l'état se détériore, et se simplifier à nouveau dans la situation inverse. L'approche topique est préférable, car elle permet d'introduire le médicament directement à l'endroit désiré, et donc d'utiliser de plus petites doses et de diminuer les effets systémiques non désirés.

La médication de base dans le traitement de l'asthme est anti-inflammatoire. Il est important de l'envisager tôt, car l'inflammation bronchique s'améliore ainsi davantage [4], ce qui ne sera pas le cas si le traitement est tardif. Les B2- stimulants à courte action restent le traitement d'appoint ponctuel.

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La médication de base dans le traitement de l'asthme est anti-inflammatoire, et il est important de l'envisager tôt, car l'inflammation bronchique s'améliore davantage.

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Symptômes légers ou occasionnels

Lorsque l'asthme est léger ou occasionnel, (exacerbations une à deux fois par semaine, symptômes nocturnes deux fois par mois, symptômes nécessitant un B2- stimulant à courte action moins d'une fois par jour, débit de pointe supérieur à 80% de la normale ou variabilité de moins de 20%), le patient n'est symptômatique que dans certaines conditions particulières: effort physique, exposition à un allergène ou à des agents irritants. Le traitement se résume en général à la prise d'un bronchodilatateur par inhalation qui peut être pris en prévention ou après l'apparition des symptômes; le cromolyn ou le nédocromil en inhalation sont aussi efficaces, mais seulement en prévention.

Symptômes modérés

Lorsque l'asthme est modéré (exacerbations plus de deux fois par semaine, symptômes continuels, symptômes nocturnes plus de deux fois par mois, symptômes qui affectent les activités ou le sommeil ou bien nécessitent la prise quotidienne d'un B2-stimulant, débit de pointe entre 60 et 80% de la normale ou variabilité entre 20 et 30%), on utilise de faibles doses de stéroïdes topiques, variant de 200 à 500 µg par jour (les doses sont calculées pour le budésonide ou le dipropionate de béclométhasone), ou du cromoglycate ou nédocromil, pour des périodes pouvant varier de quelques semaines à plusieurs mois. Chez les enfants, le kétotifène par voie systémique peut aussi être utilisé.

Parfois on doit augmenter les doses de stéroides topiques jusqu'à 800 à 1000 µg par jour. On peut alors ajouter de la théophylline, un beta2-stimulant à action prolongée ou un anticholinergique.

Symptômes graves

Lorsque l'asthme est grave (exacerbations fréquentes, symptômes continuels, symptômes nocturnes fréquents, activités physiques limitées, débit de pointe inférieur à 60% de la normale ou variabilité de plus de 30%), on peut augmenter les stéroides topiques au-delà 1000 µg par jour et continuer ou ajouter de la théophylline, un beta2-stimulant à action prolongée ou un anticholinergique. Il est temps de songer à ajouter les stéroides oraux et, à l'occasion dans des cas rebels, les médicamants d'exception.

Asthme aigu et grave

Lors d'une crise aigue, la pharmacothérapie est souvent la première chose à faire, après avoir écarté le facteur déclenchant (p. ex.: le chat). Il est aussi important d'évaluer la gravité de la crise [5] , tout en amorçant le traitement, à base d'oxygène, de beta2-stimulants à courte action et de stéroïdes par voie systémique. Parfois, une assistance respiratoire peut être utile. Le but de cette évaluation est de connaître le degré de gravité de l'épisode asthmatique, et d'identifier tout facteur contribuant à cette exacerbation asthmatique (tableau 1).

À la salle d'urgence, l'approche consiste principalement à appliquer les traitements suivants:

Oxygène. Comme l'hypoxémie est secondaire à un trouble de V/Q, une augmentation de la FiO2 allant de 30% à 50% aide à maintenir une saturation plus appropriée, peut diminuer toute hypertension pulmonaire et exercer un certain effet bronchodilatateur.

B2-stimulants. En inhalation, c'est le traitement le plus efficace en phase aiguë. Le salbutamol est administré à des doses de 1.25 à 2.50 mg (parfois 5.0 mg) en aérosol aux 20 minutes, jusqu'à réponse clinique ou signe de toxicité; à ce moment on doit surveiller la concentration du potassium sérique qui peut diminuer avec de si fortes doses de B2-stimulants.

Si la réponse n'est pas bonne, on peut donner de l'adrénaline en sous-cutané aux 20 minutes ( 0.3 mg pour un adulte et 0.01 mg/kg chez un enfant).

Stéroides. Les stéroides systémiques font partie intégrante du traitement de la phase aigue du status asthmaticus (état de mal asthmatique), même s'ils n'agissent qu'au bout de 6 à 12 heures. La dose de 40 à 250 mg de méthylprednisolone IV toutes les 6 heures semble être la dose optimale. La forme orale serait aussi efficace, mais plus difficile à prendre en phase aigue. Puis on passe à la phase orale dès que possible, en général lorsque le VEMS est supérieur à 50% de la valeur prédite; cela peut survenir 24 à 48 heures après, parfois plus. Il faut continuer les stéroides oraux pendant deux à trois semaines, voire plusieurs semaines, en doses décroissantes. Les stéroides en inhalation n'ont pas leur place en status asthmaticus, mais une fois celui-ci maîtriséé, ils remplacent généralement les stéroides systémiques.

Autres médicaments. La place des méthylxanthines et des anticholinergiques est marginale dans l'asthme aigu. Une antibiothérapie est indiquée s'il y a surinfection broncho-pulmonaire ou sinusale.

Suivi. Quand on a établi qu'il s'agit d'une grave crise d'asthme, c'est l'évaluation au départ et la réponse au traitement aigu et énergique qui détermine la nécessité d'hospitaliser le patient: ceux qui augmentent assez rapidement leur VEMS à plus de 40% de leur valeur prédite verront généralement leur état s'améliorer, à condition que l'on continue le traitement de façon appropriée en externe; les autres sont considérés réfractaires et nécessitent une hospitalisation.

Asthme et grossesse

Il est important de bien maîtriser la maladie asthmatique durant la grossesse, d'autant plus qu'il y a deux personnes à bien oxygéner [6], et le fetus est particulièrement sensible à l'hypoxie. Les principes de traitement sont sensiblement les mêmes, avec certaines particularités cependant.

Les B2-stimulants topiques font partie intégrante du traitement, mais servent surtout de traitement d'appoint; les stéroïdes topiques sont, ici aussi, la base du traitement, et, comme la béclométhasone est celui qui a été le plus utilisé durant la grosesse et avec lequel on a le plus de recul, c'est celui que l'on recommande. Le cromoglycate peut aussi être utilisé, mais on préfère s'abstenir de donner du nédocromil, molécule récente avec laquelle on a peu d'expérience clinique durant la grossesse.

Les stéroides systémiques peuvent être utilisés au besoin, de même que les théophyllines à longue action ou les B2-stimulants oraux.

Arsenal thérapeutique à notre disposition

Revoyons brièvement chacune de ces classes de médicaments et leur voie d'administration.

L'arsenal thérapeutique de base est constitué d'une médication de fond, qui agit sur la réaction inflammatoire, et d'une médication de dépannage, qui soulage les symptômes de façon aiguë seulement.

La théophylline, les anticholinergiques et les B2-stimulants de longue action peuvent être ajoutés à la médication de base.

Enfin il existe des médicaments d'exception [7] (méthotrexate, sels d'or, cyclosporine, hydroxychloroquine, dapsone, AINS, immunoglobulines intra-veineuses, héparine) pour les cas rebelles, et des médicaments à l'étude (les inhibiteurs des leucotriènes).

Les antiinflammatoires (tableau II)

Stéroidiens [8] . Ils agissent sur la phase cellulaire de l'inflammation bronchique en diminuant la libération d'histamine et en réduisant la perméabilité capillaire, en interférant avec le métabolisme de l'acide arachidonique et la synthèse des leucotriènes et des prostaglandines, en prévenant la migration et l'activation des cellules inflammatoires, en stabilisant les membranes lysosomiales et en potentialisant l'effet des B2-agonistes sur les muscles bronchiques.

Ils peuvent être utilisés en aérosol à différentes doses selon la gravité de l'asthme. À haute dose, on a observé une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et un effet sur le métabolisme osseux, mais la signification clinique de ces effets n'est pas encore bien établie.

Dans les cas plus sévères, on les utilise par voie systémique.

Non-stéroidiens. Le cromoglycate et le nédocromil [9] sont des antiinflammatoires utilisés par voie topique, moins puissants cependant que les stéroïdes. Ils agissent en stabilisant la membrane des mastocytes et en prévenant la libération de médiateurs, ce qui permet d'inhiber la phase immédiate et tardive de la réaction IgE-allergène; ils inhibent aussi l'activation des cellules inflammatoires et l'effet des médiateurs bioactifs; enfin, ils inhibent le réflexe de bronchoconstriction en bloquant l'effet des neuropeptides. En plus, le nédocromil inhibe la libération de neuropeptides des nerfs sensitifs et celle des médiateurs des cellules inflammatoires (plaquettes, neutrophiles, éosinophiles, monocytes et cellules épithéliales).

Cliniquement ils inhibent le bronchospasme survenant suite à l'exposition aux antigénes ou aux agents irritants non spécifiques, à l'effort ou au froid. Ils sont non seulement efficaces avant une exposition spécifique, mais ils permettent aussi de diminuer ou parfois de cesser les stéroides topiques dans l'asthme léger ou modéré, et le nédocromil est plus efficace que le cromoglycate sur ce plan.

Les bronchodilatateurs (tableau III)

Les B2-stimulants de courte durée [10]. Ils stimulent les B-récepteurs bronchiques, ce qui entraîne une bronchodilatation, une inhibition de la libération des médiateurs des mastocytes et des basophiles, et une diminution du tonus cholinergique. On les utilise en général par voie topique, mais ils peuvent aussi être administrés par voie systémique. Les B2-stimulants à action brève sont surtout utilisés pour le soulagement rapide des symptômes, et aussi en prophylaxie pour prévenir une réaction causée par l'effort ou le froid, un agent iritant ou une brève exposition antigénique. On les administre sur demande, pas plus de quatre fois par jour.

Les B2-stimulants à action brève ne se prennent qu'au besoin, à la fréquence la plus faible possible. Si l'on doit les prendre plus de deux fois par jour de façon assez régulière, il faut réviser la médication anti-inflammatoire et l'approche environnementale.

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Les bêta2-stimulants à action brève ne se prennent qu'au besoin, à la fréquence la plus faible possible. Si l'on doit les prendre plus de deux fois par jour de façon assez régulière, il faut réviser la médication anti-inflammatoire et l'approche environnementale.

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Les B2-agonistes à action prolongée. Le salmétérol peut être administré par voie topique lorsque l'asthme n'est pas suffisamment maîtrisé malgré une corticothérapie topique pouvant varier entre 500 et 2,000 µg par jour, surtout en présence de symptômes nocturnes: il ne doit jamais être utilisé pour traiter des symptômes aigus. Sa posologie est une prise régulière deux fois par jour.

Les anticholinergiques. L'ipratropium est un bronchodilatateur à action anticholinergique: son action est plus lente et moins marquée que celle des B2-stimulants, et il est rarement indiqué dans l'asthme, bien qu'il soit très utile dans les maladies pulmonaires obstructives chroniques. On peut aussi utiliser les anticholinergiques chez les asthmatiques qui ne tolèrent pas les B2-stimulants.

Les théophyllines. La théophylline [11] est un bronchodilatateur administré par voie systémique, dont le mécanisme bronchodilatateur reste encore à élucider: elle a aussi des propriétés immunomodulatrices. Elle est peu utilisée à cause de ses effets secondaires (nausées, céphalées, irritabilité, insomnie) de son seuil d'intoxication (>20 µg/ml) très près du seuil thérapeutique (bien qu'aujourd'hui on réalise que des concentrations plasmatiques entre 10 et 15 µg/cc suffisent), de ses nombreuses interactions médicamenteuses et de son métabolisme très variable d'un individu à l'autre et facilement affecté à la hausse par le tabagisme, et à la baisse par les maladies hépatiques, la fièvre et l'insuffisance cardiaque. Cependant, du fait de son faible coût, de son dosage sanguin facile et des préparations à libérations lentes qui permettent des doses quotidiennes (particulièrement efficace pour les exacerbations nocturnes lorsqu'elles sont ingérées vers les 19 heures) ou toutes les 12 heures, elle fait encore partie de l'arsenal thérapeutique comme traitement complémentaire des anti-inflammatoires.

Les différents types d'aérosols

Les deux voies d'administration des médicaments pour l'asthme sont la voie topique, par aérosol, et la voie systémique, orale ou intraveineuse.

Le principe de l'aérosol, c'est de produire une suspension de goutelettes liquides ou de particules solides dans un milieu gazeux. Il y a différents moyens de produire un aérosol pour déposer localement un médicament au niveau des voies respiratoires.

Les nébuliseurs. Les nébuliseurs à jet et à ultrasons produisent une suspension de gouttelettes liquides, et sont utilisés en général lors des crises aiguës; on peut ajouter au nébulisateur à jet un dispositif doseur synchronisant l'expulsion de l'aérosol avec l'inhalation, ce qui permet de déposer de 30% du médicament au sité désiré.

Les aérosols doseurs. Ils permettent d'inhaler le médicament. Ils existent depuis la fin des années 50 et sont assez facile à utiliser, mais le patient doit bien connaître la technique d'inhalation [12] . Il faut donc lui enseigner la synchronisation appropriée entre l'expulsion de l'aérosol et le début de l'inhalation, de même que la bonne technique d'inhalation, à partir des poumons en fin d'expiration, que l'on remplit au maximum dès que le médicament est expulsé de l'aérosol-doseur. Il faut se rappeler cependant qu'avec ces aérosols doseurs le médicament est mélangé à un véhicule, un hydrocarbone fluoré, qui a des effets écologiques indésirables. Avec une bonne technique d'utilisation, environ 15% à 20% du médicament se dépose au niveau bronchique.

Une aérochambre permet de ralentir l'aérosol, ce qui facilite la technique en permettant une synchronisation moins stricte, diminue significativement le dépôt oral du médicament, et modifie de façon variable la quantité de médicament qui se dépose dans les bronches. Mais il s'agit d'un appareil assez encombrant.

Les inhalateurs de poudre sèche. Ils sont efficaces, à condition que l'on inhale comme il faut le médicament, sans avoir besoin de synchroniser l'inhalation avec l'expulsion du médicament: cependant, quand la crise d'asthme est très grave, le patient n'a pas une force d'inhalation suffisante pour utiliser ce genre d'appareil.

Il existe différents appareils: le Spinhaler ®, le Rotahaler ®, le Diskhaler ®, qui nécessitent une plus grosse dose de médicament pour être aussi efficace, et enfin le Turbuhaler ®.

Le turbuhaler ® permet un dépôt pulmonaire (30%) du médicament environ deux fois supérieure à celui d'un aérosol-doseur (15%) ; on peut réduire de moitié la dose inhalée pour obtenir le même effet ; l'absorption systémique est de près de 40% avec le turbuhaler ®, comparé à 25% avec l'aérosol-doseur mais, comme il permet de diminuer de moitié la dose de médicament pour obtenir le même effet [13] thérapeutique, cela entraîne en fin de compte une moins grande absorption systémique de médicament.

Une étude faite sur un an montre une légère supériorité clinique du Turbuhaler ® sur l'aérosol-doseur [14], mais une autre étude montre une efficacité identique et une absorption systémique identique entre le Turbuhaler ® et l'aérosol-doseur, lorsqu'il est associé à une aérochambre [15].

La base du traitement de l'asthme est l'approche antiinflammatoire, que celle-ci se fasse par le contrôle environnemental, en supprimant l'allergène de l'environnement (soit de façon préventive avant que le sujet à risque ne se sensibilise, soit de façon thérapeutique, une fois le patient sensibilisé), par la pharmacothérapie (stéroides ou cromoglycate) ou encore, dans certains cas, par l'immunothérapie (qui rend l'individu moins sensible à certains antigènes).

Dans l'asthme, plus l'approche anti-inflammatoire est précoce, plus la fonction respiratoire s'améliore et cela, quelle que soit l'approche antiinflammatoire utilisée.

Questionnaire Durée de la symptomatologie Qualité du sommeil les derniers jours Cause soupçonnée: allergène (animaux), agent irritant Médicaments pris pour le traitement de l'asthme Autre médicaments pris, particulièrement AINS et B-bloquants Histoire d'épisodes antérieurs de status asthmaticus

Examen État mental altéré Difficulté à parler Sensation d'épuisement Rythme respiratoire > 30/min. Pouls > 120/min. Utilisation des muscles accessoires Pouls paradoxal > 18 mm Hg

Laboratoire   VEMS < 30% de la valeur prédite ou débit de pointe < 150 litres/min. PCO2 élevée Hypoxémie: PO2 < 65 Acidose respiratoire

TABLEAU III

Liste des bronchodilatateurs   topiques   bêta-2 stimulants sélectifs à courte action (4 f.p.j., selon le cas): sulfate de salbutamol: Ventolin ® Ventolin ® rotacaps Ventolin ® solution pour respirateur Ventolin ® nébules sulfate de terbutaline: Bricanyl turbuhaler ® bromhydrate de fénotérol: Bérotec ® Bérotec forte ® Bérotec ® solution pour inhalation chlorhydrate de procatérol: Pro-Air ® acétate de pirbutérol: Maxair ®   bêta-2 adrénergiques sélectifs à longue action (2 f.p.j., régulier): xinafoate de salmétérol: Serevent ® Serevent ® Diskhaler   anticholinergiques: bromure d'ipratropium: Atrovent ®   systémiques   bêta-2 stimulants sélectifs oraux (2 f.p.j. à 4 f.p.j.): sulfate de salbutamol: Ventolin ® sulfate de terbutaline: Bricanyl ® bromhydrate de fénotérol: Bérotec ®   théophylline libération lente (2 f.p.j.): aminophylline: Phyllocontin ® théophylline: Théo-dur ® ThéolairMC-SR ® Théo-SR ®   théophylline libération lente (die): théophylline: Uniphyl ®

Références

1. National Asthma Education Program. Expert Panel Report. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Office of Prevention, Education, and Control. NIH Publication No. 91-3042, Août 1991.

2. Bousquet J, Godard P et Michel F-B. Asthma provoked by exposure to allergens. In: Lichtenstein LM et Fauci AS. Current Therapy in Allergy, Immunology, and Rhumatology 5è édition. 1996; St. Louis, MO: Mosby-Year Book: 30-36.

3. Watson WTA, Becker AB et coll. Treatment of allergic rhinitis with intranasal corticosteroids in patients with mild asthma: effect on lower airway responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 97-101.

4. Haahtela T, Järvinen J, Gold M et al. Comparison of a beta2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.

5. Dolen WK et Weber RW. Assessment and management of acute asthma. Ann Allergy 1989; 63: 86-95.

6. Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy. Management of asthma during pregnancy. National Asthma Education Program. NIH Publication No. 93-3279, Septembre 1993.

7. Ledford DK. Treatment of steroid-resistant asthma. Immunol Allergy Clin N Amer 1996; 16 (4): 777-796.

8. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995; 332: 868-875.

9. Bernstein JA et Bernstein IL. Cromolin and nedocromil: novel anti-allergic drugs. Immunol Allergy Clin N Amer 1993; 13 (4): 891-902.

10. Gern JE et Lemanske, Jr, RF. ß-adrenergic agonist therapy. Immunol Allergy Clin N Amer 1993; 13 (4): 839-860.

11. Milgrom H. Theophylline. Immunol Allergy Clin N Amer 1993; 13 (4): 819-838.

12. McFadden ER. Improper patient techniques with metered dose inhalers: clinical consequences and solutions to misuse. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 278-283.

13. Thorsson L, Edsbäcker S et Conradson T-B. Lung deposition of budesonide from turbuhaler is twice that from a pressurized metered-dose inhaler P-MDI. Eur Respir J 1994; 7: 1839-1844.

14. Pauwels RA, Hargreave FE, Camus P et coll. A 1-year comparison of turbuhaler vs pressurized metered-dose inhaler in asthmatic patients. Chest 1996; 110: 53-57.

15. Toogood JH, White FA, Baskerville JC et coll. Comparison of the antiasthmatic, oropharyngeal, and systemic glucocorticoid effects of budesonide administerded through a pressurized aerosol plus spacer or the Turbuhaler dry powder inhaler. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 186-193.

Abbréviations

V/Q: ventilation/débit cardiaque

FiO2: concentration de l'oxygène dans l'air inspiré

VEMS: volume expiratoire maximum lors de la première seconde

AINS: anti-inflammatoire nonstéroïdien

Mots clés:

Asthme, pharmacothérapie, anti-inflammatoire, stéroide topique, bronchodilatateur, anticholinergique

The place of pharmacotherapy in the asthma treatment:

The pharmacotherapy of asthma consists mainly of anti-inflammatory medications and bronchodilators: the first reduce the main etiopathologic pathway, the other control the physiopathologic méchanism. Both are important.

These medications can be given systemically, or preferably, topically, via inhalation. Different devices exist.

Key words:

Asthma, pharmacotherapy, anti-inflammatory drug, topical stéroid, bronchodilator, anticholinergic.