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Le Dr John Weisnagel, m.d., immuno-allergologue, exerce au service d'allergie et d'immunologie du département de pédiatrie de l'hôpital Sainte-Justine, à Montréal. Il est aussi président de l'Association des allergologues et immunologues du Québec.

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L'immunothérapie est un traitement qui doit toujours être considéré et qui est valable, mais il doit être prescrit en tenant compte de certaines conditions précises.

L'immunthérapie, qu'on a toujours appelé "hyposensibilisation" existe depuis les premières expériences de Charles Blackley en 1881 publiées dans son traité Hay fever: its causes, treatment and effective prevention. À la suite des améliorations et des raffinements de la technique par Noon et Cooke, l'immunothérapie antigénique a été introduite en 1917 et est utilisée depuis comme traitement, non seulement de la pollinose, ou "rhume des foins" (hay fever), mais aussi d'autres formes de rhinite et de l'asthme. La même procédure est appliquée pour le traitment de l'allergie au piqûres d'insectes, dont les hyménoptères (par exemple, les abeilles).

Principes de la technique

Le traitement consiste en injections sous-cutanées de l'antigène (ou des antigènes) en cause, en doses croissantes, jusqu'à un maximum toléré, suivi d'un traitement d'entretien mensuel pour une durée totale de trois à cinq ans. Avant l'ère des Ishizaka et Johansson, avec l'isolement de l'IgE dans les années 60, les auteurs attribuaient l'effet bénéfique du traitement à une production d'anticorps dits "bloqueurs" (que l'on connait aujourd'hui comme étant l'IgG) en compétition directe avec les anticorps que l'on appelait "réaginiques" ou "sensibilisants" maintenant connus comme IgE responsables des manifestations cliniques. Malgré plusieurs autres effets immunologiques aujourd'hui connus, les mécanismes précis de son efficacité (ou manque d'efficacité dans certains cas) demeurent inconnus (1, 2, 3).

Où en sommes-nous aujourdhui?

La technique est la même, injections en doses croissantes administrées régulièrement, une ou deux fois par semaine, selon différents protocoles et le problème respiratoire traité, sauf que le matériel injecté a subi des modifications. Dans l'ensemble, les extraits utilisés aujourd'hui, malgré qu'ils ne soient pas tous "standardisés" comme on le voudrait, sont soumis à des critères plus strictes, et sont plus fiables (tableau I

Idéalement, les injections devraient être données séparément pour chaque allergène; mais, pour éviter des injections multiples, on utilise des mélanges allant jusqu'à quatre ou au maximum cinq allergènes par mélange, en proportion selon l'importance clinique. Le problème des mélanges surgit lorsque le patient présente des réactions locales ou générales au cours du traitement, durant les premiers mois, pendant la phase d'augmentation progressive. Lla plupart du temps, elles sont dues aux pollens; on recommande d'augmenter plus lentement ou de maintenir temporairement la dose administrée si la réaction est locale, et l'on réduit la dose quand elle est systémique.

Les extraits aqueux, non glycérinés ou glycérinés (ce qui stabilise l'extrait) sont toujours utilisés comme traitement à longueur d'année. Cependant on a accès depuis plusieurs années à des suspensions qui nécessitent moins d'injections pour atteindre la dose d'entretien avec l'administration de doses d'antigènes plus concentrées, tout en diminuant la fréquence des réactions générales ou systémiques. Ces suspensions se sont avérées très pratiques et efficaces dans les rhinites polliniques avec des traitements pré-saisonniers, surtout si le patient n'est allergique qu'à un seul groupe de pollens, c'est-à-dire les arbres, les graminés ou l'herbe à poux ambroisie). Certaines de ces suspensions, précipitées à l'alun, comprennent de 9 à 12 injections hebdomadaires et on les commence trois mois avant le début de la saison de pollinisation; d'autres, polymérisées avec glutaraldéhyde et adsorbées sur la tyrosine, comprennent trois ou quatre injections administrées toutes les semaines et débutent un mois avant le début de la période pollinique (tableau II).

Les extraits standardisés sont en train de prendre leur place sur le marché. Aux Etats-Unis, ils seront les seuls acceptés dorénavant, dès qu'un nouvel extrait d'antigène sera disponible sous cette forme. Cela permettra plus de précision de la dose d'allergène administrée, moins de différence d'un lot à l'autre du même allergène, et d'une compagnie à l'autre.

À l'étude, on trouve, entre autres, les allergoïdes, qui sont des antigènes altérés par la formaline: leur antigénicité est diminuée et leur immunogénicité, augmentée.

Indications de l'immunothérapie

Qu'il s'agisse de rhinite, saisonnière (pollinique) ou non saisonnière, associée parfois à des infections des voies respiratoires supérieures, d'otites ou de sinusites répétées surtout chez les enfants, ou d'asthme, il est primordial qu'il y ait preuve d'éléments allergiques en cause : l'anamnèse, les antécédents personnels et héréditaires, et l'examen orientent la plupart du temps vers un possible problème allergique, et les tests d'allergie confirment ce diagnostic. Si l'anamnèse est négative et les tests cutanés, positifs, il faut se méfier de la signification de ces tests.

Plusieurs échecs de l'immunothérapie seraient dues à un mauvais diagnostic, où le seul critère d'allergie était des tests cutanés positifs sans corrélation avec les données cliniques. Un taux d'IgE total éléve n'est pas une preuve d'allergie. L'IgE spécifique peut aussi être dosé par la méthode RAST (radio-allergo- sorbent-test), qui donne des renseignements similaires aux tests cutanés, mais qui est cependant moins sensible et plus coûteux.

Avant de poser un diagnostic d'allergie ou d'envisager une immunothérapie, il faut absolument établir une corrélation clinique entre l'anamnèse et le résultat des tests d'allergie.

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Avant de poser un diagnostic d'allergie ou d'envisager une immunothérapie, il faut absolument établir une corrélation clinique entre l'anamnèse et le résultat des tests d'allergie.

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On doit songer à l'immunothérapie lorsqu'il est impossible de contrôler les manifestations avec les médicaments disponibles et la modification de l'environnment. Le contrôle signifie une symptomatologie réduite à un degré confortable utilisant les médicaments habituels indiqués: cela comprend les stéroides topiques en vaporisation en plus des antihistaminiques pour les rhinites, et les stéroides par inhalation en plus des bronchodilatateurs s'il s'agit d'asthme. Si l'ont doit recourir aux stéroides systémiques pour obtenir un soulagement, on doit songer sérieusement à l'immunothérapie. La pollinose, même une première année, avec asthme associé est une indication pour l'immunothérapie.

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On doit songer à l'immunothérapie lorsqu'il est impossible de contrôler les manifestations allergiques avec les médicaments disponibles et les modifications de l'environnment.

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La rhinite allergique

La pollinose. Les extraits aqueux, administrés à longueur d'année, sont encore utilisés pour la pollinose; il est cependant plus pratique de se prévaloir des suspensions, utilisant un nombre réduit d'injections, bien acceptées et tolérées par la plupart des patients. Le traitement est donné sur trois années consécutives ou plus, selon les différents protocoles.

La rhinite apériodique. L'immunothérapie pour la rhinite pernnuelle se fait le plus souvent avec les pollens, les acariens de la poussière de maison, les moisissures et, dans quelques cas, les blattes (appelés aussi cafards ou cancrelats). Malgré l'importance des animaux domestiques comme cause de rhinite ou de rhino-conjonctivite non saisonnière, l'immunothérapie pour l'allergie aux chats ou chiens n'est pas très utilisée. Plusieurs études ont été publiées sur ce sujet, particulièrement en Europe, et même si les résultats sont favorables, les réactions durant le traitement sont assez fréquentes.

L'asthme

Le traitement est semblable à celui utilisé dans la rhinite allergique et les allergènes utilisés à peu près les mêmes. On tente de "désensibiliser" les asthmatiques ayant une allergie connue aux chats et chiens; des études, récemment terminées, ont utilisé des antigènes modifiés et des peptides, pour réduire les réactions systémiques tout en atténuant les manifestations cliniques. Les résultats préliminaires sont encourageants.

Pendant plusieurs années, l'asthme a été considéré comme allergique et traité avec l'immunothérapie sans hésitation. Depuis le début des années 1980, ce traitement a été contesté pour plusieurs raisons, l'une des plus importantes étant l'abus de ce traitement. Avec l'amélioration des extraits d'allergènes, leur standardisation, les études sur l'inflammation dans l'asthme et ses causes dont l'allergie, un nouvel intérêt a été suscité afin de reviser l'immunothérapie.

Le traitment est recommandé, comme mentionné ci-dessus, lorsque la thérapie disponible ne réussit pas à maîtriser la maladie, le type d'asthme étant lié à des facteurs allergiques environnementaux, cliniquement confirmés par les tests d'allergie, dont les pollens et les acariens surtout. Les protocols sont les mêmes que pour la rhinite non saisonnière, les extraits utilisés sont aqueux et la durée du traitment est la même, de trois à cinq ans, généralement trois ans.

Efficacité de l'immunothérapie

L'efficacité du traitement d'immunothérapie est directement proportionnelle à la dose cumulative d'antigène administrée.

Effets immunologiques

L'amélioration clinique obtenue avec l'immunothérapie serait reliée, entre autres, à plusieurs phénomènes immunologiques démontrés (tableau III), le tout se traduisant par des observations parmi lesquelles:

-une réactivité réduite à l'allergène dans les organes cibles;

-une atténuation de la phase tardive de la réaction allergique;

-une diminution de l'hyperréactivité bronchique.

En d'autre mots, on assiste à un effet anti-inflammatoire ( 1, 4, 5).

Effets cliniques

La rhinite. Depuis plusieurs années, il a été publié beaucoup d'études sur l'effet de l'immunothérapie utilisant les extraits aqueux comme traitements surtout de la rhinite, en particulier pollinique. Il n'y a aucun doute sur son efficacité. Pour ce qui est des précipités à l'alun, il y a eu plusieurs études sur leur efficacité dont celle de Lazar et Loeffler, en 1970, comme traitement de la pollinose causée par l'herbe à poux.

Le produit en quatre injections (extraits polymérisés avec glutaraldéhyde, adsorbé sur tyrosine) a été l'objet d'une évaluation en 1974 en Angleterre portant sur le pollen de graminées, et au Canada en 1976 comme traitement de la pollinose causée par le pollen d'herbe à poux; les résultats ont été légèrement en faveur de celui-ci comparé au placebo (6, 7, 8).

L'asthme. Que doit-on penser de l'immunothérapie?

Il a été rapporté, au cours des années, qu'il est très difficile d'entreprendre une étude à double insu de l'immunothérapie de patients asthmatiques sur une période d'au moins 2 ans, sans risquer de compromettre leur santé. Selon quelques études, il faut administrer tant de médicaments aux candidats de l'étude que cela complique l'évaluation. Un exemple est l'étude d'Adkinson sur l'immunothérapie d'enfants souffrant d'asthme de modéré à grave. Le peu de différence noté entre le groupe traité et le groupe placebo est dû en partie à la quantité marquée de médicament et au temps nécessaire pour stabiliser les candidats avant même le début de l'immunothérapie (9).

Il y a eu quelques revues d'études sur l'immunothérapie dans l'asthme. Celle de Bousquet, en 1994, est la meilleure et la plus complète, car elle inclue l'expérience de son département et utilise les différents allergènes. Il conclut: "bien que l'importance de l'immunothérapie soit sérieusement contestée, elle doit encore représenter un des traitement de l'asthme allergique, mais ses indications doivent être restreintes à des cas très sélectionnés" ( 10).

En février 1996 Creticos, Reed, Norman, et al publièrent leur expérience de deux ans d'immunothérapie chez des asthmatiques adultes exacerbés par le pollen de l'herbe à poux. Leur conclusion: malgré des effets positifs sur des paramètres objectifs d'asthme et d'allergie, les effets cliniques étaient mitigés et plusieurs ne s'étaient pas maintenus la deuxième année (11).

Aussi en 1996, en avril, Sigman et Mazer ont publié une revue des études d'immunothérapie chez les enfants asthmatiques entre 1966 et 1994 et ils ont conclu, entre autres, qu'avant d'envisager l'immunothérapie comme traitement, il faut apprécier tous les facteurs étiologiques en cause et, selon les résultats, l'instaurer au tout début de la maladie chez l'enfant, plutôt qu'une fois celle-ci installée (12).

L'effet global de l'immunothérapie, selon les paramètres objectifs de laboratoire et des données cliniques, est un effet anti-inflammatoire.

Contre-indications

Si l'on résume les recommendations de l'Académie européenne d'Allergologie et d'Immunologie clinique, de l'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, et de la Société canadienne d'Allergie et Immunologie clinique, surtout en ce qui attrait à l'immunothérapie pour l'asthme, les contrindications sont les suivantes:

- enfants de moins de cinq ans, et adultes au dessus de 50 ans (quoiqu'il y ait souvent des exceptions);

- présence d'une maladie auto-immune associée;

- patients prenant des B-bloquants;

- absence de preuve d'allergie médiée par l'IgE;

- patient souffrant d'asthme grave non maîtrisé;

- absence d'effet obtenu avec l'immunothérapie faite de façon appropriée dans

le passé (10, 13).

Attitude du médecin face à l'immunothérapie

Considérations

Tout est basé sur la qualité de vie du malade. Si le syndrôme n'est pas suffisamment maîtrisé avec la médication, et si l'on a tout fait pour éviter les allergènes, il faut y songer sérieusement. L'immunothérapie est un traitement que l'on peut offrir et les avantages dépassent les risques. Le choix est entre les mains du médecin, influencé parfois par le patient qui demande une tentative de répit. Il faut le mettre au courant de ce que l'immunothérapie comporte: il s'agit d'injections, une ou deux fois par semaine, pendant des mois, suivies d'un traitement mensuel pendant deux ans ou plus, avec des déplacements, un coût, des risques, et aussi des chances de succès (on rapporte de 75 à 80% d'amélioration, allant de légère à excellente, mais des données anecdotales récentes haussaient le pourcentage à près de 90%!).

Il ne faut pas oublier de souligner l'autre traitement: médication régulière, dont des stéroïdes topiques ou systémiques et leurs effets possibles...

Précautions

Y-a-t-il un danger? Il ne faut pas oublier que c'est l'allergène qui est injecté en doses croissantes et, tôt ou tard, parfois tôt chez les très sensibles, il y aura des réactions, locales ou générales, quoique le suivi usuel peut les prévenir. Dans la phase croissante du traitement, on doit tenir compte des réactions au site de l'injection et si la réaction tend à augmenter avec la dose qui augmente, on doit maintenir la même dose pour un temps ou augmenter plus lentement. La réaction locale se stabilise alors et l'on continue selon le plan de traitement.( Notons que les réactions locales n'ont aucun rapport avec l'effet du traitement).

Il faut être conscient des réactions générales possibles (prurit généralisé, rhinite ou conjonctivite, urticaire et asthme) et être prêt à les traiter. Selon les recommandations de la Société canadienne d'Allergie et Immunologie clinique: "les médecins et infirmières appelés à administer les injections d'immunothérapie doivent reconnaître et traiter les réactions anaphylactiques rapidement" (13). Le médecin qui donne les traitements d'immunothérapie doit au moins avoir de l'épinéphrine à la portée de la main et, dans le contexte du virage ambulatoire, l'équipement et les médicaments appropriés sur place.

Que penser d'un antihistaminique avant l'injection? On a toujours évité cette pratique, l'idée étant que l'antihistaminique diminuerait les réactions immédiates, locales et mêmes systémiques, masquant la possibilité de réactions plus sérieuses. Une étude provenant du Danemark aurait démontré qu'au contraire, l'antihistaminique préviendrait les réactions locales et systémiques (14).

Quelques conseils pratiques

Les injections doivent être données selon le plan de traitement. Dans la phase d'augmentation progressive de la dose, on peut suivre le calendrier même si les injections sont données tous les 15 jours, mais pas plus. S'il y a délai de trois à quatre semaines, il faut donner la moitié de la dernière dose reçue. Durant les saisons polliniques, ne pas augmenter la dose, et même diminuer ou remettre l'injection d'une semaine si le patient est symptomatique. Si les réactions locales persistent, communiquer avec le médecin qui a prescrit le traitement pour conseils; peut-être aura-t-il besoin d'une dilution de l'extrait utilisé.

Dans de rares cas, les réactions systémiques (générales) peuvent survenir sans signe de réaction locale. Les réactions systémiques surviennent quand il y a eu erreur de vaccin, de flacon ou de dose, intervalle trop longu entre les injections, ou durant une saison pollinique si le patient est traité pour ce pollen. Il se peut que la réaction soit due à d'autres facteurs, pas toujours reliés à l'extrait injecté, par exemple d'autres éléments antigéniques contributifs (contact avec un animal dans les heures qui ont précédé l'injection, si le patient y est allergique), ou patient symptomatique de façon évidente la journée de l'injection, mal contrôlé avec la médication habituelle, ou présence d'une infection respiratoire évidente. Il est important de s'assurer que le patient est en mesure de recevoir son traitment d'immunothérapie.

Mots clés

Allergènes, anticorps, asthme, allergie, effet antiinflammatoire, hyposensibilisation.

Hyposensitization: still an acceptable treatment?

Antigenic immunotherapy is reviewed as to the techniques used, its indications, immunological and clinical effects, and contraindications. Used for many years now, it remains a valuable tool in the treatment of respiratory allergic manifestations if prescribed and administered according to specific criteria.

Key words

Allergen, antibody, asthma, allergy, antiinflammatory effect, hyposensitization.

Bibliographie

1. Norman PS, VanMetre TE Jr. The safety of allergenic immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 522-527.

2. Ohman JR. Allergen Immunotherapy in asthma: evidence of efficacy. J Allergy Clin Immunol 1990; 84: 133-143.

3. Nicklas RA, Bernstein IL, Blessing-Moore J et coll. Practice parameter for allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 1001-1011.

4. Liao T-N, Hsieh K-H. Altered production of histamine releasing factor (HRF) activity and responsiveness to HRF after immunotherapy in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1990; 86; 894-901.

5. Secrist H, Chelen CJ et coll. Allergen immunotherapy decreases interleukin 4 production in CD4+ T cells from allergic individuals. J Exp Med 1993; 178: 2123-2130.

6. Lazar H and Loeffler JA. Evalutation of an alum precipitated mixed ragweed antigen: a three-year study. Ann. Allergy 1970; 28: 214-220.

7. Weisnagel J. Nouvel agent hyposensibilisant dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière (fièvre des foins) à l'herbe à poux chez l'enfant: le MRTA (Modified Ragweed Tyrosine Adsorabate).Union Médicale, 1979; 108 (juin): 685-690. (article complet)

8. Mischler T. W, O'Brien WM, Rugloski RJ, Fenwick M, Palombo G, Beique C, Freedman SO, Grant RS, Hargreave FE, Knight A, Schulz JL, Weisnagel J et Underdown BJ. A multiclinic trial with Gluteraldehyde-modified Tyrosine-adsorbed Ragweed pollen immunotherapy (Pollinex-R). Current Therapeutic Research 1981; 29 (5): 745-756. (article complet )

9. Adkinson NF, Eggleston PA, et coll. A controlled trial of immunotherapy for asthma in allergic children. N Engl J Med 1997; 336 (5): 324-331.

10. Bousquet J, Michel FB. Specific immunotherapy in asthma: Is it effective? J Allergy Clin Immunol 1994; 94: 1-11.

11. Creticos PS, Reed CE et coll. Ragweed immunotherapy in adult asthma. N Eng J Med 1996; 334: 501-506.

12. Sigman K et Mazer B. Immunotherapy for childhood asthma: is there a rationale for its use? Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76(4): 299-305.

13. Sussman GL. et coll. Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology: Guidelines for the use of allergen immunotherapy. Can Med Assoc J 1995; 152 (9):1413-1419.

14. Nielson L, Johnsen CR et coll. Antihistamine premedication in specific cluster immunotherapy: A double-blind, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 1207-1213.

15. Nagata M, Shibasaki M, et coll. Specific immunotherapy reduces the antigen-dependent production of eosinophil chemotactic activity from mononuclear cells in patients with atopic asthma. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: 160-166.