Préparé par

Le Dr Normand Dubé, immuno-allergologue, exerce au département de médecine du pavillon Notre-Dame du CHUM, à Montréal.

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Un patient de 46 ans qui a une sténose mitrale légère connue se présente à la salle d'urgence avec une histoire de fièvre à 39 °C et une septicémie. Un abcès dentaire est découvert. Les hémocultures révèlent, après 24 heures, la présence de cocci Gram positif. Son état cardiaque se détériore et on diagnostique une endocardite à streptococcus viridans. Le patient se dit "allergique à la pénicilline" à cause d'une réaction cutanée X vers l'âge de 24 ans. À quelle condition pourrait-on lui permettre de recevoir l'antibiotique de premier choix, soit une pénicilline?

Incidences des réactions allergiques à la pénicilline

L'allergie à la pénicilline et aux autres bêta-lactames représente la plus fréquente cause de réactions anaphylactiques. Celles-ci peuventt survenir dans 0.01 à 0.05% des traitements avec ce type d'antibiotique, soit 1/2000. L'importance de ces réactions allergiques ou anaphylactiques est variable mais la mort peut survenir dans 1% des cas, soit un traitement sur 200,000.

Parmi les patients sans histoire antérieure de réaction allergique à la pénicilline, 4% présenteront de l'urticaire, habituellement moins de 72 heures après le début du traitement.

Types de réactions allergiques possibles et manifestations cliniques habituelles

Selon la classification des réactions immunologiques de Gell et Coombs, la pénicilline peut éliciter des réactions allergiques de type I (immédiate, médiée par les IgE), de type III (maladie sérique médiée par les IgG), et plus rarement de type II (cytotoxique) (tableau I).

Réactions immédiates

Les réactions allergiques de type I sont les plus sérieuses formes cliniques, à cause du risque potentiel de morbidité et même de mortalité associé. Ce risque est particulièrement élevé pour les réactions de type immédiat, débutant en moins d'une heure, et il demeure présent, quoiqu'à un degré moindre, pour les réactions de type accéléré, débutant entre 1 et 72 heures. Ces deux types de réaction, généralement médiées par les IgE, peuvent mener à des manifestations anaphylactiques majeures et ils représentent un risque plus élevé d'anaphylaxie en cas de prise ultérieure. Tout comme pour l'allergie aux aliments ou aux pollens, la présence d'IgE dans ces cas permet d'utiliser les cuti-réactions pour confirmer ce type d'hypersensibilité.

Réactions tardives

Quant aux réactions tardives, débutant après 72 heures, elles ne s'accompagnent habituellement pas de manifestations anaphylactiques majeures et, de ce fait, le risque est beaucoup moins élevé. Elles sont d'ailleurs plutôt médiées par les IgG ou les IgM. Il arrive cependant qu'il s'agisse de réaction médiée par les IgE (tableau II).

Autres formes de réaction

Les autres formes de réactions allergiques, soit de type II et IV, sont plutôt rares. Enfin, les autres types de réactions immunologiques comprennent toutes celles où le mécanisme immunologique demeure incertain.

Certaines de ces réactions (vasculite, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative [dermatitis exfoliativa]) sont des contre-indications absolues pour une utilisation ultérieure de pénicilline.

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Les réactions allergiques urticariennes immédiates (début < 1 heure) et accélérées (début entre 1 et 72 heures) suivant l'administration de pénicilline sont souvent médiées par les IgE et représentent ainsi un risque plus élevé d'anaphylaxie en cas de prise subséquente.

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Investigation

Valeur prédictive de l'histoire clinique

Tel que le montrent de nombreuses études, l'histoire clinique est un outil peu fiable pour prédire le risque de sensibilité immédiate à la pénicilline (1, 2, 3, 4). Ainsi, environ 20% seulement des patients ayant une histoire positive auront un test cutané également positif. Donc, 80% des patients avec histoire positive auront un test négatif et pourront, de fait, recevoir de la pénicilline. Cette fréquence élevée peut s'expliquer par une surestimation relative, étant donné que certaines réactions pseudo-allergiques (intolérance) de même que des réactions de type III (non IgE médiées) ont été incluses. De plus, on a déjà estimé que jusqu'à 80% des patients, ayant déjà présenté une réaction allergique de type I prouvée, peuvent voir disparaître ce phénomène entre 1 et 10 ans, suivant leur réaction (5, 6).

Cutiréactions

Les cuti-réactions s'avèrent donc le moyen le plus fiable à ce jour pour identifier une allergie de type I à la pénicilline. D'ailleurs, cet antibiotique est le seul qui puisse être évalué de cette façon. La méconnaissance ou la grande instabilité des métabolites de la plupart des autres médicaments a rendu impossible, jusqu'à présent (parce que peu ou pas fiable), l'utilisation de cette technique dans le diagnostique des réactions allergiques. De plus, plusieurs réactions allergiques médicamenteuses ne sont pas associées à la présence d'IgE.

Fiabilité et valeur prédictive. En utilisant le déterminant majeur (benzyl-pénicilloyl-polylysine [Pré-Pen ®]) et la pénicilline G comme réactifs, on réussit à limiter les faux-négatifs à 5%, dont seulement 1% des patients auront une réaction allergique de type accélérée. Lorsque nous pourrons utiliser les déterminants mineurs, le nombre de faux-négatifs pourra être réduit à près de 1% (1).

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Les cuti-réactions s'avèrent le moyen le plus fiable à ce jour pour identifier une allergie de type I à la pénicilline.

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Principes de la technique. A cause du risque que peut présenter l'administration de pénicilline à un individu potentiellement allergique, on se doit de suivre un protocole établi. L'exposition progressive à des doses croissantes des déterminants mineurs et majeurs permet de dépister les personnes à risque, tout en réduisant les dangers de provoquer une réaction anaphylactique. La procédure est cessée dès qu'on obtient une réaction positive avec l'un ou l'autre des déterminants.

Le déterminant majeur, la benzyl-pénicilloyl-polylysine (Pré-Pen ®), est le seul déterminant disponible commercialement au Canada. Il représente 95% des métabolites de la pénicilline. Le déterminant mineur utilisé est la pénicilline G qui, actuellement, constitue la source la plus fiable présentement de l'autre fraction (5%) des métabolites, puisque ceux-ci ne sont pas encore disponibles sur le marché canadien.

La fiabilité des cuti-réactions se doit d'être contrôlée par l'utilisation simultanée d'un contrôle positif (histamine 1 mg/ml} et d'un contrôle négatif (salin 0.9%).

Indications des cutiréactions. Les principales indications d'effectuer des cutiréactions à la pénicilline sont:

a) la nécessité d'administrer de la pénicilline ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques à un patient ayant une histoire de réaction allergique antérieure; s'il y a absence d'un autre choix acceptable d'antibiothérapie; ou si une autre antibiothérapie est possible mais que les désavantages sont importants (pouvoir bactéricide insuffisant, coût élevé, administration intra-veineuse seulement, toxicité inacceptable);

b) la confirmation d'une réaction allergique récente à la pénicilline.

Contre-indications relatives des cutiréactions. Il existe certaines contre-indications relatives des cutiréactions à la pénicilline:

a) la documentation d'une histoire d'allergie à la pénicilline chez un individu non allergique aux autres antibiotiques;

b) l'obtention d'information visant à n'être utilisée qu'à un moment ultérieur, vraisemblablement lointain;

c) la confirmation d'une réaction non IgE-médiée (ex: vasculite d'hypersensibilité);

d) la prise d'une médication bêta-bloquante au cours des 48 dernières heures;

e) la prise d'antihistaminique au cours des 48 dernières heures (quatre à six semaines pour l'Astémizole [hismanal ®]).

Interprétations des résultats. L'interprétation du test n'est possible que si une réaction positive (induration de 5 mm ou plus) a été obtenue avec une solution d'histamine (contrôle positif). Il faut également s'assurer d'avoir une réaction négative (absence d'induration) avec une solution saline (contrôle négatif). La prise récente d'antihistaminique peut rendre négatif le contrôle positif et donner un résultat faussement négatif.

Un test négatif en présence de contrôles, positif et négatif, satisfaisants permet de conclure que le risque de voir survenir une réaction allergique majeure en administrant de la pénicilline est de l'ordre d'environ 5%. Il est aussi raisonnable et plus prudent de donner la première dose de pénicilline per os si possible, puisque les réactions allergiques sont moins dangereuses que par voie parentérale.

Un résultat positif signifie que le patient a plus de 70% de risque de présenter une réaction allergique immédiatement, et celle-ci pourrait être majeure. De ce fait, l'on ne peut recommander l'utilisation d'une pénicilline.

Enfin, en plus des pénicillines synthétiques (carbapénèmes) et semi-synthétiques (cloxacilline), qui ont un fort taux de réactions croisées avec la pénicilline, les céphalosporines, surtout mais non exclusivement celles de première génération, ont un risque de réaction croisée d'environ 5 à 10%. C'est-à-dire que les individus qui ont une hypersensibilité de type I à la pénicilline risquent d'avoir une allergie à une céphalosporine, même s'il s'agit d'une première prise; l'incidence semble cependant diminuer avec les générations (I >II > III). Ce fait devrait toujours être pris en considération avant de donner une céphalosporine à un patient allergique à la pénicilline.

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Un individu allergique à la pénicilline a un risque de 5 à 10% de présenter une réaction allergique immédiate aux céphalosporines.

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Désensibilisation: indications et conditions

Ce procédé est indiqué dans les cas particuliers où le patient a une hypersensibilité de type I à la pénicilline, prouvée ou impossible à éliminer, et que l'infection à traiter (ex: endocardite à streptocoque) justifie une pénicilline, à cause de sa plus grande efficacité dans une pathologie potentiellement mortelle.

La technique de désensibilisation consiste à administrer des doses progressives de pénicilline à un patient allergique; elle comporte un risque élevé de réaction anaphylactique, et celui-ci doit être minimisé en suivant un protocole déjà éprouvé combiné à la proximité de traitement de réanimation (ex: patient admis à l'unité de soins intensifs). Ce procédé doit donc être tout à fait justifié par l'extrême nécessité de recourir à la pénicilline. Le principe de la désensibilisation consiste à provoquer une réaction anaphylactique plus progressive ou contrôlée pouvant aisni demeurer subclinique ou, à tout le moins, maîtrisable de façon à pouvoir continuer le traitement. Ainsi, la dose de départ pour une désensibilisation par voie orale est d'environ 0.05 mg. Cette dose est doublée à toutes les 15 minutes jusqu'à la dose thérapeutique désirée; à condition toutefois que l'évolution du patient le permette. Il est essentiel qu'il y ait absence de réactions indésirables ou que ces dernières aient pu être contrôlées de façon satisfaisante. Le tableau III donne un exemple d'un tel protocole qu'il peut falloir modifier au cours du procédé.

L'allergie à la pénicilline peut donc être investiguée de façon assez fiable, en particulier pour identifier des patients ayant une hypersensibilité immédiate, c'est-à-dire ceux qui risquent le plus d'avoir une réaction allergique majeure. Dans ce cas, la solution idéale est d'éviter les pénicillines et les céphalosporines. Exceptionnellement, la pénicilline peut être administrée chez un patient allergique mais, étant donné le haut risque, le procédé doit être réservé aux milieux spécialisés.

Observer le patient pendant 30 minutes puis administrer 1.0 g IV si un traitement parentéral est nécessaire.

* Préparation avec suspension orale diluée dans 30 ml d'eau.

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Adapté de Sullivan TJ. Drug allergy. In Middleton et al. Allergy Principles and Practice. Mosby 4è éd 1993: 1738. Reproduit avec autorisation.

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Abbréviations

I.-V.:intra-veineuse

Mots clés

Pénicilline, allergie, anaphylaxie, cuti-réactions, IgE, désensibilisation.

Is my patient really allergic to penicillin?

Penicillin allergy is among the most common type of drug hypersensitivity reaction. Its clinical manifestations can vary from mild skin rash to major anaphylactic reaction and potential death. Fortunately, its investigation is possible with good accuracy by doing skin tests appropriately. In rare cases, where the use of penicillin cannot be avoided, desensitisation is possible providing adequate set up and following a protocol.

Key words

Penicillin, allergy, anaphylaxis, skin tests, IgE, desensitisation.

Bibliographie

1. Sussman GL, Davis K et Kohler PF. Penicillin allergy: a practical approach to management. Can Med Asso J. 1986;134: 1353-1356.

2. Levine BB et Zolov DM. Prediction of penicillin allergy by immunological tests. J Allergy Clin Immunol. 1969; 43: 231-244.

3. Green GR, Rosenblum AH et Sweet LC. Evaluation of penicillin hypersensitivity: value of clinical history and skin testing with penicilloyl-polylysine and penicillin G. A cooperative prospective study of the penicillin study group of the American Academy of Allergy. J Allergy Clin Immunol. 1977; 60: 339-345.

4. Warrington RJ, Simons FE, Ho HW et coll. Diagnosis of penicillin allergy by skin

5. Shepherd GM. Allergy to B-lactam antibiotics. Immunol Allergy Clin N Amer. 1991; 11#3: 611-634.

6. Finke S, Grieco MH, Connell JT et coll. Results of comparative skin tests with penicilloyl-polylysine and penicillin in patients with penicillin allergy. Am J Med. 1965; 38: 71-78.

7. Saxon A, Beall GN, Rohr AS et coll. UCLA Conference. Immediate hypersensitivity reactions to Beta-lactam antibiotics. Ann Inter Med. 1987; 107: 204-215.

8. Patterson R, deSwarte RD, Greenberger PA. et coll. Drug allergy and protocols for management of drug allergies. N E R Allergy Proc. 1986; 7: 325-342.

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10. Kaplan MS. Penicillin Allergy. In: Lichtenstein LM et Fauci AS. Current Therapy in Allergy, Immunology And Rheumatology. 5è éd., Mosby, 1996: 149-156.

11. Sullivan TJ. Drug Allergy. In: Middleton et al. Allergy Principles and Practices. Mosby 4è éd 1993: 1738.